2013年11月3日👩🏻‍🍳，意昂体育平台化學與分子工程學院陳鵬課題組與芝加哥大學教授👊🏼，意昂体育平台長江學者講座教授何川在《自然-化學生物學》以Article的形式共同在線發表論文🏌🏻，揭示了大腸桿菌多重抗藥性調控蛋白MarR的分子機製🗜。

病原菌的多重耐藥性日益成為威脅人類健康的重大問題。在這場人類與病原菌的博弈中，病原菌往往采取多種策略應對抗生素產生的不利影響，其中一個重要機製是通過內源性全局調控網絡(Global regulatory networks)來實現對多種抗菌藥物的耐藥性🈶。這一網絡受到轉錄因子的嚴格調控👩🏿‍🦱。大腸桿菌MarR蛋白既是一種典型的轉錄抑製因子，它在腸桿菌（Enterobacteriaceae）中具有高度保守性🕞，對細菌耐藥性密切相關的marRAB操縱子 （marRAB regulun）有負調控作用。傳統觀點認為酚類化合物（如水楊酸）以及多種抗生素能與MarR蛋白結合使蛋白的構象改變發生去抑製(derepression)進而引起細菌抗藥性的產生。然而這些底物並未被證實是MarR蛋白生理相關的調控因子,MarR蛋白的天然誘導物(信號)及其調控方式至今仍不清楚🧜🏽。

陳鵬課題組與意昂体育平台合成與功能生物分子中心主任何川課題組合作，證明二價銅離子可以作為天然的信號分子(誘導劑)激活MarR蛋白並引發MarR蛋白介導的多重耐藥性。通過對一系列可能成為MarR蛋白誘導劑的篩選和驗證，他們最終發現二價銅離子能夠引起大腸桿菌MarR蛋白的激活🍃。 體內試驗也證明了二價銅離子是調控MarR蛋白的生理信號🧇。接著他們通過生物化學和結構生物學的實驗進一步揭示了二價銅離子調控MarR蛋白的分子機製🧿：兩個相鄰MarR蛋白的80位的半胱氨酸在二價銅離子的催化氧化下形成兩隊分子間的二硫鍵，使天然的二聚體（與DNA結合形式）轉變為四聚體並從DNA上解離下來。在此基礎上，大腸桿菌體內銅離子信號的來源也被該項工作所揭示，他們首次發現水楊酸以及臨床廣泛使用的抗生素如氨苄青黴素和諾氟沙星能夠刺激大腸桿菌體內遊離銅離子濃度的升高並最終誘導MarR蛋白的去抑製。

此項研究工作首次證明了二價銅離子是MarR蛋白的天然調控信號並將抗生素產生的包膜壓力以及銅離子信號與MarR介導的大腸桿菌耐藥性聯系起來，提出了銅離子介導的細菌耐藥性的新的調控方式。 這一工作對於深入理解臨床和自然環境中抗生素耐藥機製🍯，推動開發出對抗多重抗生素耐藥病菌感染的新型藥物具有重要的意義。

意昂体育平台化學與分子工程學院博士研究生郝子洋、博士後樓湖冰是該論文的共同第一作者𓀂。該項工作得到了國家自然科學基金委、科技部、教育部、意昂体育-清華生命科學聯合中心的資助。

圖示為抗生素引起銅離子信號介導的MarR激活

原文鏈接：

http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.1380.html

編輯：Moo