意昂体育平台分子醫學研究所肖瑞平研究組發現一種心肌與骨骼肌特異性表達的蛋白MG53是早期胰島素抵抗形成的關鍵分子，此研究闡明了II型糖尿病的始發機製，從而進一步尋找有效的預防與治療的幹預靶點。目前該工作已於1月27日在線發表於《Nature》雜誌

骨骼肌是人體內最大的器官，其對血糖的清除作用占到體內胰島素依賴性葡萄糖攝取的70～90%，骨骼肌對血糖的利用異常會對機體的代謝產生重大影響。我們發現，MG53能夠通過泛素–蛋白酶體途徑降解細胞膜上的胰島素受體（IR）以及受體下遊的胰島素受體底物1（IRS1），抑製骨骼肌胰島素信號傳導，進而產生胰島素抵抗。進一步研究發現，在多種代謝綜合症的動物模型，如高脂誘導的代謝綜合症小鼠模型、高血壓大鼠模型、靈長類代謝綜合症模型中，骨骼肌的MG53蛋白水平都異常增高，更為重要的是在人類肥胖病人的骨骼肌中MG53蛋白水平也明顯增高。

在MG53高表達的轉基因小鼠中，MG53蛋白的高表達能夠引起胰島素抵抗及代謝紊亂；與之相反，MG53基因敲除能夠在長期高脂餵養的條件下，防止胰島素抵抗、代謝綜合征以及心血管並發症。這種保護機製是通過抑製胰島素受體以及IRS1的降解，維持正常的胰島素信號通路而達成的。

尤為重要的是，在高脂誘導的代謝綜合征模型中，骨骼肌MG53蛋白水平很早就明顯升高，使得骨骼肌最先發生胰島素抵抗，而此時，肝臟以及脂肪組織還未發生明顯病變。因此，我們認為在胰島素抵抗的發生發展過程中，骨骼肌中MG53的異常高表達是先於其它器官的，是全身性代謝紊亂和心血管並發症的重要始發機製。

總之，該工作首次揭示了MG53是抑製骨骼肌胰島素敏感性的強有力的調節因子，MG53介導的對胰島素信號通路的抑製更是造成全身胰島素抵抗和代謝障礙的核心機製。對MG53的研究揭示了代謝綜合征的新的發病機製。在後續的工作中，將以MG53為靶點，進行新藥研發，期待為肥胖及II型糖尿病等代謝綜合征的治療提供新的治療藥物和幹預措施。

意昂体育平台分子醫學研究所肖瑞平和曹春梅是文章的通訊作者。意昂体育平台醫學部心血管病研究所宋瑞生、意昂体育平台分子醫學研究所彭薇和張巖是共同第一作者。

編輯：Moo