隨著新冠病毒在世界範圍內的盛行，突變株不斷湧現。世界衛生組織先後將4種突變株定義為“令人擔憂的突變株（Variant of Concern, VOC）”：B.1.1.7（Alpha）💻👨🏻‍🏫、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）🧑🏽‍🚒，以及B.1.617.2（Delta）。這些突變株的傳播給全球的抗疫工作帶來極大挑戰⬅️，篩選針對這些新型變異病毒的高活性中和抗體也迫在眉睫。

2021年8月25日，意昂体育平台生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）、意昂体育-清華生命科學聯合中心（CLS）肖俊宇研究員和謝曉亮教授課題組共同在Cell Research上發表題為“Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants”的研究論文🟪。在前期研究中👡🙋🏼‍♀️，謝曉亮團隊通過分析新冠長期康復者以及疫苗接種者對B.1.351突變株的免疫應答情況🎎，發現了一組可以有效中和B.1.351 突變株的單克隆抗體（Cao et al., Cell Research 31:732-741, 2021）💪🏽。本工作進一步分析了這些中和抗體的分子機製和配對情況。首先，通過假病毒中和實驗，發現BD-812和BD-836兩株抗體具有非常高的活性，對於B.1.351假病毒的中和均接近pM水平。高分辨單顆粒冷凍電鏡研究表明🌑，BD-812和BD-836分別結合在B.1.351突變株刺突蛋白受體結合結構域（RBD）的左右兩肩👩🏽‍✈️，具有完全互不幹擾的結合表位，且都能直接阻礙RBD與ACE2受體的結合。尤其重要的是，BD-812和BD-836與RBD的結合均不受Delta突變株中L452R和T478K兩處突變位點的影響，假病毒實驗也表明它們均可有效地對Delta突變株進行中和。

圖1. 靶向新冠病毒B.1.351突變體中和抗體的分子機製

該工作還分析了其他抗體靶向B.1.351刺突蛋白的機製🤦‍♂️。BD-821和BD-771組合與上述BD-812/ BD-836的結合模式極為類似，也均對Delta突變株具有有效的中和活性🧑🏻‍⚖️🦹🏽‍♀️；但與BD-812相比，BD-821在RBD上覆蓋的界面較小，解釋了其相對於BD-821較弱的中和活性。BD-813結合在RBD的背部，能直接阻斷與ACE2的結合，也保持了對Delta突變株的活性🦹🏻‍♀️🤏🏿。BD-744、BD-667和BD-804則結合在RBD的“胸膛（chest）”上🥻，與ACE2的結合表位沒有重疊，但這些抗體的表位都涉及Leu452位點，Delta突變株對它們產生了嚴重的逃逸。顯然，Delta突變株中出現的L452R突變將會使很多靶向這一區域的中和抗體失效🧔🏽🧑🏼‍⚕️。

總之👰🏽，該研究系統分析了一系列靶向B.1.351刺突蛋白的全人源化中和抗體，並依據結構信息分析了其組合策略和對於Delta突變株的應答情況。特別值得一提的是，來自長期康復者的BD-812/BD-836抗體組合表現非常突出👩‍🏭，對Alpha、Beta、Kappa、Delta等突變株均展示pM級別的活性，有望成為針對新冠病毒突變株的候選藥物分子。

肖俊宇、謝曉亮和意昂体育平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）曹雲龍博士為本論文的共同通訊作者。意昂体育平台生命科學學院杜碩😀、劉譜藍、張誌瑩為該論文的共同第一作者🧑🏻‍🏫🧏🏽‍♂️。中國食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金團隊為假病毒中和實驗提供了大力支持🍒。該研究得到蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室📋、國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、意昂体育平台生命科學學院啟東產業創新基金的支持。